斯微生物：全面評估自身優劣勢、有針對性改進才能在 mRNA 賽道上保持領先

新冠肺炎疫情肆虐全球逾兩載，病毒不斷迭代變異，傳播力顯著增強。面對奧密克戎毒株席卷全球，國家傳染病醫學中心主任、復旦大學附屬華山醫院感染科主任張文宏表示，一個國家和地區需要強大的免疫屏障和醫療資源，才能抵御奧密克戎變異株等的威脅。

在中國，mRNA 疫苗研究起步較晚。自新冠疫情爆發以來，政府布置了五條技術路線，mRNA 疫苗為其中之一，國家的政策支持和投入，促進了國內 mRNA 疫苗的快速發展?；?mRNA 技術開發的相關疫苗和新型療法是當下生物醫藥發展的重要前沿領域之一。疫情伊始至今，新冠 mRNA 疫苗研發熱度不減。斯微生物、艾博生物等一批實力強勁的企業嶄露頭角，引來多方關注。目前，以斯微生物和艾博生物為代表的國內企業正在積極開展新型冠狀病毒 mRNA 疫苗臨床研究。

信使核糖核酸（mRNA）是由 DNA 的一條鏈作為模板轉錄而來、攜帶遺傳信息并能夠指導蛋白質合成的一類單鏈核糖核酸，在生命的遺傳信息傳遞和生理活動調節中發揮著關鍵的作用。mRNA 疫苗是參照生理性 mRNA 的主要生物學功能，將合成的 mRNA 分子通過脂質納米顆粒等技術遞送到細胞中，促使細胞生成通常由病原體或癌細胞產生的特定蛋白質，刺激機體產生獲得性免疫反應，從而識別和摧毀相應的病原體或癌細胞。

作為平臺性技術， mRNA 運用場景廣泛，目前主要用于開發預防性疫苗、治療性疫苗或藥物。將 mRNA 用于編碼不同蛋白，能夠用于腫瘤治療、罕見病治療、基因編輯、蛋白補充療法、傳染病預防以及免疫治療等等領域?，F在，全球累計有超 150 種 mRNA 疫苗及藥物研究管線，主要針對傳染病、腫瘤疾病、蛋白質替代與基因治療，目前大多數管線處于早期或臨床實驗階段。

在全球范圍內， BioNTech 和 Moderna 公司在第一時間啟動 mRNA 疫苗的研發。兩家公司均采用脂質體包裹編碼新冠病毒刺突蛋白 mRNA 的疫苗設計，當疫苗進入人體細胞即可通過導入的外源 mRNA 合成大量病毒蛋白，誘導機體免疫系統識別該蛋白并產生對新冠病毒的免疫以抵抗病毒感染。

2020 年 12 月 2 日，輝瑞與 BioNTech 合作研發的新型冠狀病毒 mRNA 疫苗 BNT162b2 在英國獲得緊急使用授權，成為全球首個獲得使用授權上市的新冠疫苗，具有里程碑意義。12 月 11 日，BNT162b2 獲得了美國 FDA 批準的緊急使用權。2020 年 12 月 18 日，Moderna 也獲得了美國 FDA 批準的緊急使用權。不久前， 輝瑞公司 CEO 阿爾伯特·布爾拉 (Albert Bourla) 公開表示，該公司研發的針對奧密克戎變異株的特異性疫苗將于今年 3 月準備就緒。

斯微（上海）生物科技有限公司（簡稱“斯微生物”）成立于 2016 年 5 月，是中國率先開展 mRNA 藥物研發生產的平臺型企業之一。2021 年 6 月，斯微生物完成新一輪融資，用于加快新冠疫苗臨床研究、GMP 生產車間的建設以及擴充研發管線等。蘇州艾博生物科技有限公司（簡稱“艾博生物”）于 2019 年 1 月成立 。同時，中國涉足 mRNA 疫苗研發的還有麗凡達、深信生物、藍鵲生物、瑞吉生物、厚存納米、美諾恒康等企業。

2020 年底，全球有兩款新型冠狀病毒 mRNA 疫苗（mRNA-1273 和 BNT162b2）獲批緊急使用授權。Ⅲ期臨床試驗結果表明預防有癥狀新冠疾病的有效性高達 94% 以上。二者的免疫劑量，儲存條件和適用人群等有所不同。與免疫 100μg mRNA-1273 疫苗相比，免疫 30μg BNT162b2 mRNA 疫苗的副作用更低。Pfizer-BioNTech 疫苗在全程免疫 14 天后對 B.1.1.7 和 B.1.351 感染保護效力分別為 90% 和 75%；該疫苗對嚴重、危重或致命疾病 100% 有效。

目前批準的 mRNA 疫苗能有效保護經典毒株的感染，但新冠病毒多種變異，引起了人們對傳播增加以及這些突變株可能繞過自然感染或疫苗接種的擔憂。相對于新冠原始毒株，Delta 株的傳染性增加了 60%，免疫逃逸能力增加了 45%。一些研究數據表明，mRNA 疫苗對 Delta 株仍然保持比較高的有效率，英格蘭公共衛生署（Public Health England，PHE）的調查報告顯示，完整接種兩劑 BNT162b2 疫苗，對預防 Delta 株有癥狀感染的有效率為 88%，預防住院的有效率為 95%。當下的初步研究結果顯示，針對引起全球關注的 Omicron 毒株，2 針 BNT162b2 接種后的中和抗體滴度中和效力下降 25 倍，不過在接種第三針加強針后，對于 Omicron 毒株的中和抗體滴度又回到最初水平，能夠有效防御 Omicron 毒株。由此可見，mRNA 疫苗應對變異株有著明顯的優勢。

事實上， 從 2020 年 7—8 月間，斯微生物就清醒地認識到：首先， 國際上 Modrrna 和輝瑞普遍采用的最先進的抗原設計：前融合技術，prefusion P2 ， 是 mRNA 疫苗技術產生高效抗體的關鍵，于是率先下決心設計研發一款迭代苗，不但應用 P2 技術，還加上了 Novovax 的 fusin 突變，從而成為世界上最先進的設計之一。

同時，斯微生物意識到，病毒一定會發生變異，因此根據當時的英國株（D614G ），設計了針對變異株的疫苗。雖然此后新冠病毒產生了多種變異，包括 delta ，omicron，但 D614G 的成分都在里面。這就是斯微的迭代苗能抵抗 delta ，omicron 變異株的原因。

疫情肆虐，中國的新冠 mRNA 疫苗的研究時不我待，在斯微生物聯合創始人、董事長李航文看來，搶占先機固然重要，但全面評估自身優劣勢進行有針對性的改進和完善，才是在 mRNA 賽道上保持領先、實現可持續發展，最終達到預期目標的核心理念。

在新冠 mRNA 疫苗研發賽道上，加快新冠疫苗產品的研發，中國企業還有機會。因為在這些領域歐美并沒有成熟產品上市； 加速產能的建設，形成真正的工業化能力，才能真正解決國產化供應鏈的問題；與此同時，應該加強專利工作，進而真正解決專利問題。李航文認為，新冠之后，歐美對專利的要求必將嚴苛，中國企業需要加強真正自主創新專利的研發。

mRNA 作為創新藥物，具有一些傳統藥物種類不具備的優勢；同時個性化疫苗技術的日趨成熟也使 mRNA 藥物炙手可熱。作為 mRNA 技術平臺創新企業董事長，李航文認為，mRNA 目前正與疫苗技術、納米遞送、免疫治療以及基因治療等密切結合在一起，為人類解決傳染病、癌癥以及遺傳性疾病等提供了新的方法和思路。

李航文詳細解釋：首先，mRNA 疫苗安全性高，其具有非感染性、非整合性等特征，mRNA 不需要進入靶細胞的細胞核就可以在細胞質中翻譯成蛋白質發揮作用，因此不存在潛在的宿主感染風險或整合到宿主細胞基因組中的誘變風險；其次，mRNA 疫苗效果好，不僅可以誘導機體的體液免疫還可以誘導細胞免疫，同時避免了持續性抗原表達可能導致的 T 細胞功能衰竭；第三，mRNA 疫苗易于生產，具有生產快速、低成本和可迅速擴大產能的潛力。

鑒于 mRNA 疫苗在新冠肺炎疫情防控中的獨特優勢，今后， mRNA 技術的研發及產業化開發必將進入異軍突起階段，發展速度會越來越快。斯微生物是 mRNA 平臺性、技術性企業，新冠 mRNA 疫苗只是斯微生物眾多研發管線中的一個。對 mRNA 療法未來發展前景上，斯微生物決策層的看法清晰而冷靜：mRNA 技術是一種新技術，應用到藥物研發上大有前景，可以運用 mRNA 技術開展全部藥物治療，比如：替代治療、改造 car- T 治療等?？梢灶A見，未來很大比例的藥物會是 mRNA 藥物。

李航文說，歐美等國的政府和企業已經在 mRNA 技術研究領域投入重金并持續加大投入力度，未來 mRNA 疫苗領域可能會涌進更多的中國研發企業。mRNA 技術研發將不僅局限于傳染病領域，也會在腫瘤疫苗、蛋白質替代療法、罕見病治療等多方面快速發展。

“遞送技術是 mRNA 行業的核心壁壘，如何精確地將體外轉錄 mRNA 輸送到特定類型的細胞處，即靶向給藥、吸入給藥等，仍需進行持續不斷的努力?！崩詈轿闹赋?，歐美企業普遍具有較完備的遞送系統專利，同時也都在投入大量人力物力再研發新專利。據了解，除了基于 mRNA 的候選因子表達技術，基于 mRNA 的基因編輯也越來越受到科學研究的重視。

事實上，目前，傳染病疫苗成為各生物醫藥企業的主要方向和支柱產品。同時，各公司都在大力發展腫瘤類產品、抗體類產品、基因治療產品等。國際上 mRNA 產能已發展到百克至公斤級，連續化自動化生產成為趨勢，納米制劑技術趨向于采用新工藝，上下游產業鏈趨向于聚集和整合。李航文認為，對中國企業來說，規?；a工藝仍是瓶頸，原料及耗材的成本仍然非常高，原料的供給也是規?；囊粋€挑戰。

在 mRNA 疫苗的設計制備過程中，利用修飾核苷等技術能夠顯著抑制機體對外源 mRNA 的免疫識別從而降低毒副作用，并提高 mRNA 的表達效率。此外，體外合成 mRNA 的純度十分關鍵，尤其在 mRNA 合成過程中可能產生的雙鏈 RNA 雜質會被模式識別受體（Pattern Recognition Receptors，PRR）識別，從而產生不必要的非特異免疫反應并抑制候選免疫原的產生。李航文直言，在修飾核苷減少副作用方面，中國企業總體仍然處于跟蹤國際的水平，缺乏自主知識產權的核苷修飾方法及專利保護。同時，mRNA 療法的臨床效果、副作用以及預后反應的關系尚缺乏大規模系統全面的比較研究。

在李航文看來，以上種種雖然可能是未來中國 mRNA 療法發展的困難，但也將成為中國生物醫藥企業努力和研發的新方向。